연구자들이 장 호르몬 분비 조절 인자를 식별하기 위한 전략을 개발하다

허브레흐트 연구소와 로슈의 인간 생물학 연구소가 이끄는 다기관 연구팀이 장 호르몬 분비 조절 인자를 식별하기 위한 전략을 개발했습니다. 이 호르몬들은 들어오는 음식에 반응하여 장의 희귀 호르몬 생성 세포에서 분비되며 소화와 식욕을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 연구팀은 이러한 호르몬 생성 세포에서 잠재적인 ‘영양 센서’를 식별하고 그 기능을 연구하기 위한 새로운 도구를 개발했습니다. 이는 이러한 호르몬의 분비를 방해하기 위한 새로운 전략과 다양한 대사 또는 장 운동 장애 치료의 길을 제공할 수 있습니다. 이 연구 결과는 10월 18일 사이언스에 발표될 예정입니다.

장은 중요한 장벽 역할을 합니다. 장은 해로운 박테리아와 매우 동적인 pH 수치로부터 신체를 보호하면서 영양소와 비타민이 혈류로 들어가는 것을 허용합니다. 장은 또한 신체 기능을 조절하는 많은 호르몬을 분비하는 내분비 세포의 고향이기도 합니다. 이러한 장내 내분비 세포(EECs)는 위장이 늘어나거나 에너지 수준 및 음식에서 오는 영양소와 같은 다양한 자극에 반응하여 호르몬을 방출하는 매우 드문 세포입니다. 이러한 호르몬은 들어오는 음식에 반응하여 소화 및 식욕과 같은 생리학의 주요 측면을 조절합니다. 따라서 EEC는 신체에 들어오는 음식에 대한 첫 번째 반응자를 제공하고, 나머지 신체가 다가오는 것에 대해 지시하고 준비하게 합니다.

장 호르몬을 모방하는 약물, 특히 GLP-1은 여러 대사 질환 치료에 대해 매우 유망합니다. EEC를 직접 조작하여 호르몬 분비를 조정하는 것은 새로운 치료 옵션을 열 수 있습니다. 그러나 장 호르몬 분비에 효과적으로 영향을 미치는 방법을 이해하는 것은 도전적이었습니다. 연구자들은 EEC가 장 상피의 세포에서 1% 미만을 차지하며, 이 EEC의 센서가 낮은 양으로 발현되기 때문에 EEC의 센서를 식별하는 데 어려움을 겪었습니다. 현재 연구는 주로 쥐 모델에 의존하고 있는데, 쥐 EEC가 반응하는 신호가 인간 EEC가 반응하는 신호와 다를 가능성이 높습니다. 따라서 이러한 신호를 연구하기 위해 새로운 모델과 접근 방식이 필요했습니다.

오르가노이드에서의 장내 내분비 세포

허브레흐트 팀은 이전에 인간 오르가노이드에서 대량의 EEC를 유도하는 방법을 개발했습니다. 오르가노이드는 유래된 장기의 동일한 세포 유형을 포함하고 있기 때문에 EEC와 같은 세포의 발달 및 기능을 탐구하는 데 유용합니다. 특수한 단백질인 뉴로제닌-3를 사용하여 연구자들은 고수의 EEC를 생성할 수 있었습니다.

과거에 허브레흐트 연구자들은 장의 오르가노이드에서 EEC의 수를 증가시키는 방법을 개발했습니다. EEC는 장의 서로 다른 부위에서 서로 다른 센서와 호르몬 프로파일을 가지고 있으므로 이러한 희귀 세포를 연구하기 위해 연구자들이 이러한 서로 다른 지역의 EEC가 풍부한 오르가노이드를 만들어야 합니다. 현재 연구에서 연구팀은 위장을 포함한 소화계의 다른 부위에서 EEC를 농축하는 데 성공했습니다. 실제 위장처럼 이러한 위장 오르가노이드는 호르몬 분비의 알려진 유도체에 반응하고, ‘배고픔 호르몬’이라고도 불리는 호르몬 그렐린을 대량으로 분비합니다. 이는 이러한 오르가노이드가 EEC에서 호르몬 분비를 연구하는 데 사용될 수 있음을 확인합니다.

EEC 센서

EEC는 드물기 때문에 연구자들은 많은 EEC의 프로파일을 설정하는 데 어려움을 겪었습니다. 현재 연구에서 팀은 인간 EEC에서 CD200이라고 불리는 표면 마커를 식별했습니다. 연구자들은 이 표면 마커를 사용하여 오르가노이드에서 많은 수의 인간 EEC를 분리하고 그들의 센서를 연구했습니다. 이를 통해 EEC에서 아직 식별되지 않은 수많은 수용체 단백질이 밝혀졌습니다. 연구팀은 그 후 이러한 수용체를 활성화하는 분자로 오르가노이드를 자극하고 호르몬 분비를 조절하는 여러 신규 감각 수용체를 확인했습니다. 이러한 수용체가 CRISPR 기반 유전자 편집을 사용하여 비활성화되었을 때, 호르몬 분비가 종종 차단되었습니다.

이러한 데이터를 통해 연구자들은 이제 특정 감각 수용체가 활성화될 때 인간 EEC가 어떻게 반응할지 예측할 수 있습니다. 그들의 발견은 궁극적으로 이러한 수용체 활성화의 효과를 탐구하기 위한 추가 연구의 길을 열어줍니다. EEC가 농축된 오르가노이드는 새로운 호르몬 분비 조절 인자를 식별하기 위해 더 크고 편향되지 않은 연구를 수행하는 데 팀에게 도움을 줄 것입니다. 이러한 연구는 궁극적으로 대사 질환 및 장 운동 장애 치료로 이어질 수 있습니다.