존스 홉킨스 키멜 암 센터와 존스 홉킨스 대학교 의과대학의 연구자들이 메타스타틱 삼중 음성 유방암 환자가 면역 요법으로 혜택을 받을 수 있는지 평가하는 방법을 개발했습니다. 컴퓨터 과학자와 임상의의 연구는 10월 28일 미국 국립 과학 아카데미의 회보에 발표되었습니다.
면역 요법은 신체의 면역 체계를 강화하여 암 세포를 공격하는 데 사용됩니다. 그러나 일부 환자만이 치료에 반응하는데, 주요 연구 저자 테인모지 아룰라즈(Ph.D.)는 “치료의 독성이 높기 때문에 효과가 있는 환자를 식별하는 것이 정말 중요하다”고 설명합니다.
이를 밝혀내기 위해 연구들은 특정 세포의 존재 여부나 종양에서의 다양한 분자의 발현이 특정 환자가 면역 요법에 반응할지를 나타낼 수 있는지 테스트했습니다. 이러한 분자는 예측 바이오마커라고 불리며, 환자에게 적합한 치료를 선택하는 데 유용하다고 존스 홉킨스 대학교 의과대학의 생물 의공학 및 종양학 교수인 세니어 연구 저자 알렉산더 포펠(Ph.D.)이 설명합니다.
불행히도, 기존의 예측 바이오마커는 면역 요법의 혜택을 받을 수 있는 환자를 식별하는 데 제한된 정확성을 가지고 있습니다. 게다가 치료 반응을 예측하는 특성의 대규모 평가는 많은 환자의 종양 생검 및 혈액 샘플을 수집해야 하며 여러 검사를 수행해야 하므로 매우 도전적입니다.”
알렉산더 포펠(Ph.D.), 생물 의공학 및 종양학 교수, 존스 홉킨스 대학교 의과대학
그래서 팀은 정량적 시스템 약리학이라는 수학적 모델을 사용하여 메타스타틱 삼중 음성 유방암 환자 1,635명을 가상으로 생성하고 면역 요법 약물 펨브롤리주맙으로 치료 시뮬레이션을 진행했습니다. 그들은 이후 이러한 데이터를 통계적 및 기계 학습 기반 접근 방식을 포함한 강력한 계산 도구에 입력해 치료 반응을 정확하게 예측하는 바이오마커를 찾았습니다. 치료에 반응할 환자와 반응하지 않을 환자를 식별하는 데 집중했습니다.
가상 임상 시험에서 생성된 부분 합성 데이터를 사용하여 연구자들은 단독으로, 이중, 삼중 및 사중 조합으로 90개 바이오마커의 성능을 평가했습니다. 그들은 치료 시작 전에 채취한 종양 생검이나 혈액 샘플로부터의 측정(이를 “처치 전 바이오마커”라고 함)이 치료 결과를 예측하는 능력이 제한적이라는 것을 발견했습니다. 그러나 치료 시작 후 환자에게서 채취한 측정(이를 “처치 중 바이오마커”라고 함)은 결과 예측에 더 나은 성능을 보였습니다. 놀랍게도, PD-L1이라는 분자의 발현과 종양 내 림프구의 존재와 같이 일반적으로 사용되는 일부 바이오마커 측정이 치료 시작 전에 평가했을 때 치료 시작 후보다 더 나은 성능을 보였다는 것도 발견했습니다.
연구자들은 혈액 내 면역 세포 수와 같이 침습적인 생검이 필요 없는 측정의 치료 결과 예측 정확성도 조사했으며, 일부 혈액 기반 바이오마커가 치료에 반응하는 환자 일부를 식별하는 데 종양 또는 림프절 기반 바이오마커와 유사하게 작용함을 발견했습니다. 이는 치료 반응을 예측하는 덜 침습적인 방법을 제안할 수 있습니다.
종양 직경의 변화 측정은 CT 스캔을 통해 쉽게 얻을 수 있으며, 예측적일 수 있다고 포펠은 말합니다: “치료 시작 후 두 주 이내에 측정된 이 값은 치료가 계속될 경우 반응할 사람을 식별할 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다.”
연구자들은 결과를 검증하기 위해 치료 시작 후 2주 동안 종양 직경의 변화에 따라 선택된 환자와 함께 가상 임상 시험을 수행했습니다. “시뮬레이션된 반응율이 11%에서 25%로 두 배 이상 증가했습니다 – 이는 꽤 놀랍습니다,”라고 아룰라즈는 말합니다. “이는 종양 생검 샘플을 수집하는 것이 불가능할 경우 비침습적 바이오마커의 잠재력을 강조합니다.”
“예측 바이오마커는 삼중 음성 유방암을 최적화된 전략으로 개발하는 데 매우 중요하며, 면역 요법 없이 잘 지낼 것으로 예상되는 환자에게 과도한 치료를 피하고 면역 요법에 잘 반응하지 않는 환자에게는 적절하지 않은 치료를 피하는 데 도움이 됩니다,”라고 연구 공동 저자 세사르 산타-마리아(의학 박사)는 말합니다. 그는 존스 홉킨스 키멜 암 센터의 종양학 및 유방 의학 종양학 부교수이며 유방암 면역 요법 및 면역 바이오마커에 대한 전문성을 가지고 있습니다. “종양 미세 환경의 복잡성 때문에 임상에서 바이오마커 발견이 도전적이지만, 인실리코 [컴퓨터 기반] 모델링을 활용하는 기술은 이러한 복잡성을 포착하고 치료를 위한 환자 선별에 도움을 줄 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.”
종합적으로 이 새로운 발견은 메타스타틱 유방암 환자를 면역 요법에 더 잘 선택하는 방법에 대한 통찰을 제공합니다. 연구자들은 이러한 발견이 향후 임상 연구 설계에 도움이 될 것으로 기대하며, 이 방법이 다른 암 유형에서도 복제될 수 있다고 말합니다.
이전에는 팀이 내부 모델링 프레임워크를 사용하여 종양이 이미 신체의 여러 부분에 전이된 말기 유방암에 특별히 집중한 계산 모델을 개발했습니다. 이는 작년에 Science Advances에 발표되었습니다. 팀은 여러 임상 및 실험 연구에서 데이터를 사용하여 이 계산 모델을 개발하고 철저히 검증했습니다.
현재 연구는 National Institutes of Health(보조금 R01CA138264)의 지원을 받았습니다. 연구의 일부는 National Science Foundation의 보조금 OAC1920103에 의해 지원되는 Hopkins의 고급 연구 컴퓨팅 핵심 시설에서 수행되었습니다.
연구 공동 저자는 존스 홉킨스의 한웬 왕, 아툴 데슈판드, 라비 바라단, 엘리자베스 재피 및 엘라나 펄틱과 캘리포니아 남부의 카이저 퍼머넌트 리샤 에멘스입니다.
포펠은 인사이트 및 J&J/Janssen에 대한 컨설턴트이며, AsclepiX Therapeutics의 공동 창립자이자 컨설턴트입니다. 그는 또한 머크로부터 연구 자금을 받고 있습니다. 이러한 계약의 조건은 존스 홉킨스 대학교의 이해 상충 정책에 따라 관리되고 있습니다.
