새로운 연구는 중독과 관련된 뇌 영역에서 유전자 발현 차이를 밝혀내어 혁신적인 알코올 사용 장애 치료법과 약물 재적용 기회를 강조했습니다.
연구: 인간 뇌에서 알코올 사용 장애와 관련된 유전자 발현 차이. 이미지 출처: Roman Zaiets / Shutterstock
최근 Molecular Psychiatry 저널에 게재된 연구에서는 NAc(핵상피)와 DLPFC(등側 전두엽 피질)라는 두 중독 관련 뇌 영역에서 메타 분석된 유전자 발현 패턴을 조사하여 AUD(알코올 사용 장애)에 대한 신경생물학적 통찰을 제공했습니다.
다수의 독립적인 데이터셋을 통해 메타 분석을 수행한 이 연구는 AUD와 관련된 차등 발현 유전자(DEGs)를 확인하여 통계적 신뢰도를 높이고 샘플 크기를 크게 하여 강력한 결과를 제공했습니다.
메타 분석 결과 총 476개의 DEGs가 확인되었으며, 그 중 25개는 NAc와 PFC에서 겹치는 것으로 나타나 AUD와 관련된 공유 및 지역 특이적 유전자 발현 패턴을 강조했습니다.
AUD의 유병률 및 신경적 통찰
매년 수백만 명이 알코올 남용으로 인해 사망합니다. 여러 유전체 기반 연구가 AUD의 유전적 특성을 나타내었지만, 이 장애와 관련된 유전자 조절 경관은 여전히 불분명했습니다. 신경생물학적 메커니즘을 이해하는 것은 AUD 완화에 효과적인 중재를 개발하기 위한 잠재적 목표를 식별하는 데 도움이 될 것입니다.
NAc, 전두엽 피질(PFC), 그리고 DLPFC는 보상 경로와 중독과 관련된 도파민성 메조림빅 시스템의 구성 요소입니다. 이러한 뇌 영역은 중독과 밀접하게 연결되어 있습니다; 예를 들어, NAc는 폭음/중독 단계와 관련이 있으며, DLPFC는 사로잡힘/예상 단계와 관련됩니다.
PFC는 NAc로의 도파민 방출을 조절합니다. 여러 연구에 따르면 PFC의 기능 장애는 실행 기능과 충동성에 부정적인 영향을 미치고 위험한 행동의 참여를 증가시킵니다. 종합적으로 볼 때 NAc와 PFC 뇌 영역은 AUD와 높은 연관성이 있습니다.
인간 뇌에서 AUD 관련 대량 RNA-seq 유전자 발현을 탐구한 연구는 제한적입니다. 이 연구에서 독립 데이터셋의 메타 분석을 사용함으로써 결과의 신뢰성이 크게 강화되었습니다. 이러한 연구들은 AUD 환자의 뇌에서 차등 유전자 발현(DGE)을 식별할 수 있게 했습니다.
연구에 대하여
사후 분석된 인간 NAc 및 DLPFC 샘플은 122명의 후보자(즉, 61명의 AUD 및 61명의 비AUD)로부터 Lieber Institute for Brain Development (LIBD) 인간 뇌 저장소의 일환으로 수집되었습니다.
AUD 사례와 대조군은 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼-5판(DSM-5) 증상을 기준으로 결정되었습니다. AUD 사례는 12개월 이내에 2개 이상의 증상이 발생한 경우이며, 비AUD 대조군은 평생 DSM-5 AUD 증상이 없는 경우입니다. 또한, 비AUD 사례는 사후 에탄올 독성 검사에서 0.06g/dL 이하로 나타났습니다.
AUD 사례와 대조군은 주요 우울 장애(MDD) 및 흡연 상태에 따라 일치되었습니다. MDD와 담배 흡연은 AUD의 가장 일반적인 동반 질환 두 가지임을 주목해야 합니다.
RNA는 AUD와 비AUD 조직에서 추출되었고, Illumina TruSeq Total RNA Stranded RiboZero Gold가 라이브러리 준비에 사용되었습니다. 이러한 샘플은 NAc_LIBD 및 PFC_LIBD 데이터셋으로 지칭되었습니다. UT Austin 및 NYGC에서 얻은 다른 샘플은 각각 NAc_UT, PFC_UT 및 PFC_NYGC로 지칭되었습니다.
다양한 출처의 RNA-seq 데이터는 Trimmomatic 및 GENCODE v40 (GRCh38) 전사체 등의 다양한 생정보학 도구를 사용하여 처리되었으며, 품질 관리(QC) 메트릭이 계산되었습니다. PFC와 NAc의 미세아교세포, 대식세포, 자극성 뉴런, 희소 돌기 전구 세포(OPCs), GABA성 뉴런, 희소 돌기세포, T 세포, 별아교세포 및 중간 가시 뉴런(MSNs)과 같은 다양한 세포 유형의 비율이 추정되었습니다.
세포 유형 비율과 AUD 상태 간의 연관성을 규명하기 위해 선형 회귀 분석이 수행되었습니다. 생정보학 도구도 사용되어 AUD 사례와 관련된 DGE를 결정하고 유전자 공동 발현을 이해하는 데 활용되었습니다. 특히, 가중 유전자 공동 발현 네트워크 분석(WGCNA)을 통한 유전자 공동 발현 분석은 NAc와 PFC 전역에서 공유 및 지역 특이적 유전자 네트워크를 밝혀내어 AUD 관련 분자 메커니즘에 대한 통찰을 심화시켰습니다.
연구 결과
NAc_LIBD 및 PFC_LIBD 데이터셋에서 각각 90 및 98개의 차등 발현 유전자(DEGs)가 확인되었습니다. 두 데이터셋에서 겹치는 유전자는 12개였습니다. NAc_UT 데이터셋에서 테스트한 20,958개 유전자 중 DEGs는 확인되지 않았습니다. PFC_UT 및 PFC_NYGC 데이터셋에서 각각 14개 및 53개의 DEGs가 확인되었습니다. AUD와 관련된 이 새로 확인된 DEGs는 특정 뇌 영역에서의 AUD 유전자 발현 서명에 대한 통찰을 제공했습니다.
PFC에서 AUD와 관련된 총 447개의 DEGs가 확인되었습니다. 그러나 NAc와 PFC에서 AUD와 관련된 차등 발현한 유전자는 25개로 나타났습니다. NAc 샘플 간의 겹치는 유전자에 대한 메타 분석에서 확인된 상위 5개의 DEG 유전자는 ODC1, ZNF844, ARRDC3, FAM225A, GUSBP11로, PFC 샘플에서는 TXNIP, ODC1, HMGN2, SLC16A9 및 SLC16A6이었습니다.
현재 연구에서는 CN(피각-체간)에서 AUD와 유의미하게 연결된 유전자로 CSPP1이 유일하게 확인되었으며, 저작물(CN)에서 AUD와 관련된 NAc 메타 분석 유전자는 보고되지 않았습니다. VS(복측 선조체) 및 PUT(피각-피질)에서도 AUD와 관련된 NAc 메타 분석 유전자는 발견되지 않았습니다. CN, VS 또는 PUT에서 AUD와 관련된 PFC 메타 분석의 유의미한 유전자는 없었습니다.
NAc 및 PFC 메타 분석에 대한 유전자 세트 풍부도 분석(GSEA)은 네 개의 KEGG(교토 유전자 및 유전체 백과사전) 경로를 밝혔습니다. 교차 지역 가중 유전자 공동 발현 네트워크 분석(WGCNA)은 AUD와 관련된 모듈이 없음을 밝혔습니다. NAc_LIBD와 PFC_LIBD 모듈을 비교한 결과, 이 모듈의 유전자 97.8%가 겹쳐져 높은 수준의 교차 지역 공동 발현을 나타냈습니다.
AUD에 대한 치료적 개입
약물 재적용 데이터베이스 도구를 사용하여 AUD의 치료 목표로서 잠재적 DEG를 식별했습니다. 특히 29개의 약물 화합물이 NAc에서 DEGs를 목표로 하고, 436개의 약물 화합물이 PFC에서 DEGs를 목표로 하여 AUD 치료를 위한 약물 재적용의 가능성을 강조했습니다. NAc에서 확인된 54개의 DEG 유전자 중 11개 유전자가 29개의 약물 화합물에 의해 표적이 되었습니다. 또한, PFC에서 AUD와 관련된 DGE 중 상위 100개의 유전자 중 64개는 436개의 약물 화합물에 의해 표적이 될 수 있었습니다. 따라서 현재 연구는 AUD에 대한 잠재적 약물 치료제를 밝혀냈습니다.
