1년 전, 많은 화려한 행사와 논란 끝에 식품의약국(FDA)은 Eisai와 Biogen의 lecanemab을 승인했습니다. 이 약물은 알츠하이머병 환자에서 인지 감소를 적당히 늦추는 항 아밀로이드 약물입니다. 그러나 의사들은 안전성 데이터 부족으로 인해 다운 증후군 환자에게 이 약물과 그 약리학적 유사체인 Eli Lilly의 donanemab을 처방하는 것을 주저해 왔습니다.
하지만 치료 지연은 도움이 될 수도 있습니다. 연구자들이 다운 증후군 환자들의 사망 후 뇌 조직을 lecanemab으로 치료했을 때, 이 인구가 더 높은 위험 요소에 직면할 수 있음을 확인했습니다. 일반 인구와 비교할 때, 그들의 뇌혈관은 뇌 출혈과 뇌 부풀어 오름의 더 높은 위험에 처할 수 있으며 – 이는 FDA가 약물 승인을 논의할 때 언급한 동일한 부작용입니다.
조심스럽게 진행하는 것이 중요하다고 Brigham and Women’s Hospital의 신경학자이자 연구의 책임 저자 Lei Liu가 말했습니다.
“우리는 뇌 혈관과 아밀로이드 침착물 사이의 연관성이 이런 종류의 약물의 부작용과 관련이 있음을 분명히 이해하고 있습니다. 다운 증후군 환자에게 이런 타입의 약을 주면 부작용이 더 강하게 나타날 것이라는 걱정을 하기 시작했습니다,”라고 Liu가 말했습니다. “우리는 이 약물이 혈관에 결합할지 조사하고 싶었습니다.”
Liu와 같은 연구자들이 이론적으로 위험성을 이해하고 있지만, 다운 증후군 환자들은 역사적으로 임상 시험에서 배제되어 왔기 때문에 이와 관련된 데이터는 부족합니다. 새로운 연구와 향후 연구에서 생성된 데이터는 궁극적으로 이 인구 집단에 알츠하이머 질병의 평생 발병 위험이 90%인 사람들에게 lecanemab과 같은 생명을 연장할 수 있는 알츠하이머 약물을 제공하는 데 도움이 될 수 있습니다.
Eisai와 Biogen이 새로운 데이터로 알츠하이머 약물 Leqembi의 장기 사용을 주장하다
LuMind IDSC의 연구에 따르면, 항 아밀로이드 항체에 대한 약물 시험에 18,000명 이상이 참여했지만, 단 한 명의 참가자도 다운 증후군 환자는 없었습니다. 대부분의 다운 증후군 환자는 21번 염색체의 추가 복사본을 가지고 있으며, 이 염색체는 아밀로이드 전구체 단백질을 코딩하는 유전자를 포함합니다. 태어날 때부터 그들의 유전자는 알츠하이머병의 상징인 이 단백질을 더 많이 생성합니다.
LuMind IDSC의 회장 Hampus Hillerstrom은 이러한 연구 불균형이 변화해야 한다고 말합니다. 알츠하이머병은 다운 증후군 커뮤니티에서 매우 만연해 있으며, 2023년 RAND 연구는 이 요법이 궁극적으로 질병 없이 개인의 평균 수명을 5년 늘릴 수 있다고 발견했습니다. 다운 증후군 환자에서 45세 이상의 돌봄 비용은 매년 10억 달러입니다. 하지만 Hillerstrom은 잠재적 이익이 사람들의 생명을 희생하는 방식으로 발생하기를 원하지 않습니다.
“이런 종류의 발견은 다운 증후군 환자를 대상으로 한 미래의 임상 연구를 계획할 때 고려되어야 합니다,”라고 USC의 캘리포니아 알츠하이머 질병 센터를 이끄는 Lon Schneider가 말했습니다. “이것은 또한 약간의 경고일 수도 있습니다.”
JAMA에 발표된 이 연구는 알츠하이머병을 가진 43세에서 68세 사이의 다운 증후군 환자 15명의 사망 후 뇌 조직을 분석했습니다. 연구자들이 lecanemab을 조직에 주입했을 때, 항체는 아밀로이드 침착물에 잘 결합했습니다. 이것이 바로 이 약물이 설계된 목적, 즉 아밀로이드 플라크 침착물이 형성되는 것을 방지하는 것입니다.
그러나 다운 증후군 환자는 뇌 아밀로이드 혈관병(CAA)의 수준이 높아, 그들의 뇌 혈관은 자연스럽게 이 단백질로 부풀어 오릅니다. 이러한 단백질 침착물은 혈관벽을 약화시켜 누출, 즉 출혈에 취약하게 만듭니다. 알츠하이머병에서는 뇌 출혈이 드물지만, 일반 인구에서 lecanemab에 대한 연구는 CAA의 존재와 출혈 간의 높은 연관성을 발견했습니다. 심각한 합병증은 환자의 1% 미만에서 발생하지만, 관련이 있을 수 있는 몇 가지 사망 사례가 있었습니다. 그래서 Liu는 다운 증후군 환자 치료와 투여 시 연구자들이 조심스럽게 진행하기를 희망합니다.
전문가들은 알츠하이머병이 다운 증후군 환자에게 어떻게 나타나는지는 여전히 열린 질문이라고 말합니다. 연구자들은 다운 증후군이 없거나 알츠하이머병이 없는 사람들의 조직이 어떻게 반응했는지를 시험하지 않았습니다.
다운 증후군 환자를 포함한 기존의 항 아밀로이드 약물 시험은 없었으나, 이러한 약물의 제약사들은 그 인구를 명시적으로 배제하지 않았다고 말합니다. 때때로 다운 증후군 환자의 많은 경우에는 질병의 발병 연령이 젊다는 이유로 시험 자격이 없어졌고, 한 보고서에 따르면 시험의 평균 연령이 72세였습니다. 다운 증후군 환자의 평균 수명은 60세입니다. LuMind IDSC와 알츠하이머질병에 대한 국가 작업 그룹은 향후 시험에서 연령 기준을 낮추는 것을 권장하고 있습니다.
그러나 과학 커뮤니티는 실제 사람들에게 이러한 약물이 미치는 영향을 보기 위해 오랫동안 기다리지 않아도 될 것입니다. 다운 증후군 환자를 대상으로 한 donanemab의 첫 번째 시험이 2025년에 시작될 예정이라고 USC의 신경학자 Michael Rafii가 말했습니다. 그는 Liu의 연구에서 나타난 높은 위험 요소를 인지하고 있으며 조심스럽게 진행할 계획이라고 밝혔습니다.
“이 연구는 극히 중요하며 아밀로이드 감소 항체의 안전성 시험이 임상에서 처방되기 전에 다운 증후군 환자에게 수행되어야 함을 추가로 확인합니다,”라고 Rafii가 말했습니다.
