약물 저항을 유발하는 모든 암 돌연변이는 네 가지 범주 중 하나에 속합니다. 새로운 연구에서는 각 유형에 대해 자세히 설명하여 약물 개발 목표를 밝히고 잠재적으로 효과적인 2차 치료법을 식별하는 데 도움이 됩니다.
Wellcome Sanger Institute, EMBL의 유럽 생물정보학 연구소 (EMBL-EBI), Open Targets 및 협력자들의 연구팀은 CRISPR 유전자 편집을 사용하여 암에서의 약물 저항 유전적 구성을 매핑했습니다. 이 연구는 대장암, 폐암 및 유잉육종에 초점을 맞추었습니다. 연구팀은 알려진 돌연변이가 약물 저항에 미치는 영향을 설명하고, 추가 탐색이 가능한 새로운 DNA 변화를 강조했습니다.
오늘 (10월 18일)에 발표된 이 연구는 Nature Genetics에 실리며, 10종의 암 치료제에 대한 감수성에 돌연변이가 미치는 영향을 조사했으며, 개인의 유전적 특성에 기반하여 가능한 효과적인 2차 치료제를 식별했습니다.
암이 치료에 저항하는 메커니즘을 이해함으로써, 연구자들은 개인화된 치료를 위한 새로운 목표를 식별하고, 암의 유전적 구성에 따라 환자를 치료하며, 현재 치료법이 없는 환자에게 2차 치료 옵션을 제공하고, 약물 저항이 발생하지 않도록 차세대 암 치료제를 개발하기 위한 연구를 도울 수 있습니다.
암 치료에서의 주요 도전 중 하나는 약물 저항입니다. 암세포의 돌연변이는 시간이 지남에 따라 치료에 대한 반응성이 감소함을 의미합니다. 암이 초기 치료에 대한 저항성이 생긴 후, 후속 치료는 2차 치료로 알려지며 이러한 치료 옵션은 제한적일 수 있습니다. 저항을 유발하는 분자 변화를 이해하고 이를 해결하기 위해 무엇을 할 수 있는지 파악하는 것은 새로운 옵션을 발견하고 특정 돌연변이에 대한 임상 경로를 알리는 데 도움이 될 수 있습니다.
그러나 현재의 약물 저항성 돌연변이를 식별하는 방법은 오랜 시간에 걸쳐 수집된 여러 환자의 샘플을 필요로 하며, 이는 시간이 많이 소요되고 어려운 과정입니다.
대규모 암 돌연변이에 대한 정보를 수집하기 위해 Wellcome Sanger Institute, EMBL-EBI, Open Targets 및 협력자들의 연구팀은 최첨단 CRISPR 유전자 편집 및 단일 세포 유전체 기술을 사용하여 여러 약물의 영향을 인간 암 세포주 및 오르가노이드 세포 모델에서 조사했습니다. 이러한 기술을 결합함으로써 연구자들은 대장암, 폐암, 유잉육종에 초점을 맞춘 서로 다른 암에서의 약물 저항성을 보여주는 지도를 작성할 수 있었습니다. 이 지도는 약물 저항의 메커니즘에 대한 더 많은 정보를 밝혀내고, 잠재적인 치료 바이오마커가 될 수 있는 DNA 변화를 강조하며, 유망한 조합 또는 2차 치료법을 식별합니다.
연구팀은 암 돌연변이가 DNA 변화의 영향을 기준으로 네 가지 범주로 나누어진다는 것을 발견했습니다. 약물 저항 돌연변이, 즉 전형적인 약물 저항 돌연변이는 약물이 효과를 잃게 만드는 암세포의 유전적 변화입니다. 예를 들어, 약물이 암세포 내의 표적에 더 이상 결합할 수 없게 만드는 변화입니다.
약물 중독 돌연변이는 일부 암세포가 약물을 사용하여 성장하게 만드는 유전자 변화를 발생시킵니다. 이 연구는 약물 중독 돌연변이의 경우 약물을 중단하는 ‘약물 휴식기’의 사용을 지지합니다. 이는 이러한 유형의 돌연변이를 가진 암세포를 파괴하는 데 도움이 될 수 있습니다. 왜냐하면 이러한 세포는 이제 치료에 의존하게 되었기 때문입니다.
드라이버 돌연변이는 기능을 습득하는 유전적 변화로, 암세포가 약물이 차단할 수 있는 경로를 피하고 다른 신호 전달 경로를 사용하여 성장하게 합니다.
마지막으로 약물 감수성을 강화하는 변이는 암을 특정 치료에 더 민감하게 만드는 유전적 돌연변이로, 이러한 유전적 변화를 가진 환자가 특정 약물로 혜택을 받을 수 있음을 의미합니다.
연구팀은 대장암, 폐암 및 유잉육종 암세포주에 초점을 맞추었습니다. 이들은 모두 저항이 발생하기 쉬우며, 사용 가능한 2차 치료법이 제한적입니다. 연구팀은 현재 처방되거나 임상 시험 중인 10종의 암 치료제를 사용하여 이들 중 어느 것이 저항 문제를 해결하기 위해 재사용되거나 병합될 수 있는지를 강조했습니다. 이는 잠재적인 치료법을 클리닉에 전달하는 데 걸리는 시간을 단축하는 데 도움이 될 것입니다.
네 가지 다른 유형의 DNA 변화에 대해 더 많이 이해함으로써 임상 결정 지원, 치료가 효과가 없는 이유 설명, 특정 환자에서 약물 휴식기라는 개념 지지 및 새로운 치료법 개발에 도움이 될 수 있습니다. 이 지식은 약물 회사의 차세대 암 억제제 연구에 가속화를 가져와 약물 저항을 더 잘 회피할 수 있습니다.
암 세포가 치료에 저항성을 가지는 것은 큰 문제이며, 이러한 돌연변이를 환자에서 신속하게 식별하고 이를 극복하는 방법을 이해하는 것이 암 치료의 핵심입니다. 우리의 연구는 돌연변이가 네 가지 다른 그룹으로 나뉜다는 것을 자세히 설명하며, 이는 각각 다른 치료 계획이 필요할 수 있습니다. 예를 들어, 약물 중독 돌연변이가 있다면 치료를 중단하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 최첨단 유전 기술을 사용함으로써, 우리는 약물 저항을 이해하고 가능하다면 새로운 2차 치료법의 목표를 찾는데 큰 규모의 신속한 방법을 구축하기 시작했습니다.
Dr. Matthew Coelho, Wellcome Sanger Institute 및 Open Targets의 제1저자
Dr. Magdalena Strauss, EMBL의 유럽 생물정보학 연구소 (EMBL-EBI)에서 연구한 저자이자 현재 엑세터 대학교에서 연구하고 있는 학자는 다음과 같이 말했습니다: “최첨단 CRISPR 유전자 편집 및 단일 세포 기술을 통계적 기계 학습과 결합함으로써, 우리는 우리가 연구한 각 개별 돌연변이가 약물 반응에 미치는 특정 메커니즘을 상세히 파악할 수 있었습니다. 우리가 구축한 기능적 틀은 연구자들이 암 치료 중 흔히 나타나는 DNA 변화의 전체 지도를 조합할 수 있게 하여 우리의 기초 지식을 확장하는 데 도움이 됩니다. 또한 특정 치료에 더 민감한 암세포를 강조하는 바이오마커로 사용될 수 있는 돌연변이를 부각시킵니다. 이는 향후 임상 시험에 도움이 될 수 있습니다.”
Dr. Mathew Garnett, Wellcome Sanger Institute 및 Open Targets의 선임 저자는 다음과 같이 말했습니다: “이 연구 이전에는 암에서 약물 저항이 발생하는 이유와 방법에 대한 대규모 이해를 얻기 어려웠습니다. 이 연구는 개인의 유전적 배경에 맞게 조합 또는 2차 치료제를 맞추고 치료가 가능한 한 효과적이고 개인화되도록 하는 데 한 단계 더 다가서게 하였습니다. 또한, 우리의 새로운 체계적인 접근법은 향후 새로운 약물의 저항 기전을 이해하는 데 중요할 것으로 믿습니다. 이는 클리닉에서 저항이 발생하기 전에도 도움이 될 수 있으며, 이러한 초기 통찰력이 암 치료 개발을 개선할 것입니다.”
출처:
Wellcome Trust Sanger Institute
저널 참조:
Coelho, M. A., et al. (2024). Base editing screens define the genetic landscape of cancer drug resistance mechanisms. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-024-01948-8.
