텍사스 대학교 댈러스 캠퍼스의 화학자와 그의 동료들은 연구자들이 자연에서 발견된 “거울 분자”의 왼손 또는 오른손 버전을 선택적으로 합성할 수 있는 새로운 화학 반응을 개발하였습니다. 이를 통해 암, 감염, 우울증, 염증 및 기타 여러 질환에 대한 잠재적 사용을 평가할 수 있게 되었습니다.
결과는 중요합니다. 왜냐하면 화학 화합물의 왼손 및 오른손 버전, 즉 엔안티오머는 동일한 화학적 성질을 가지고 있지만 인체에서 반응하는 방식에서는 차이가 있기 때문입니다. 원하는 생물학적 효과가 있는 버전만을 합성할 수 있는 비용 효율적인 방법을 개발하는 것이 의약 화학에서 매우 중요합니다.
10월 11일자 과학 저널에 발표된 연구에서, 연구자들은 그들의 화학 합성 방법이 어떻게 순수한 한 엔안티오머만을 포함하는 샘플을 빠르고 효율적으로 스케일able하게 생산할 수 있는지를 설명합니다. 이는 두 가지 혼합물이 아닌 것입니다. 새로운 방법은 프레닐 그룹 -; 다섯 개의 탄소 원자로 이루어진 분자 -;를 최근 개발된 촉매를 사용하여 한 단계의 합성 과정에서 에논에 추가하는 것을 포함합니다.
프레닐 그룹을 추가하는 것은 자연이 이러한 분자를 조합하는 방법이지만, 과학자들이 이를 성공적으로 복제하기가 어려워왔습니다.”
텍사스 대학교 댈러스 캠퍼스 자연과학 및 수학부 화학 및 생화학 교수인 필리포 로미티 박사, 해당 연구의 책임 저자
“자연은 최고의 합성 화학자입니다; 자연은 우리보다 훨씬 앞서 있습니다. 이 연구는 생리활성 분자를 대량 합성하고 이를 치료 효능을 테스트할 수 있는 방법에 있어 패러다임의 전환을 의미합니다,”라고 로미티 박사는, 그는 또한 텍사스 암 예방 및 연구 기관(CPRIT) 연구원이기도 합니다.
자연 발생 화합물은 잠재적인 새로운 의약품의 중요한 원천이지만, 종종 소량으로만 발생하기 때문에, 과학자들과 제약 회사들은 실험실에서 테스트하거나 의약품으로 제조하기 위해 더 많은 양을 합성하는 방법을 개발해야 합니다.
연구에서 연구자들은 새로운 화학 반응을 포함하는 합성 과정이 실온에서 약 15분 만에 완료됨을 시연하였습니다. 이는 반응 중 물질을 상당히 가열하거나 냉각해야 하는 것보다 더 에너지 효율적입니다.
로미티는 보스턴 대학교, 피츠버그 대학교, 프랑스 스트라스부르 대학교의 연구자들과 협업하여 새로운 화학 반응을 개발하였습니다. 로미티의 역할은 합성 과정을 만드는 것이었습니다.
연구자들은 400개 이상의 천연 제품을 포함하는 다환 폴리프레닐화된 아실플로로글루시놀(PPAPs)을 합성하려는 노력의 일환으로 이 방법을 개발하였습니다. 이들은 항암, HIV, 알츠하이머병, 우울증, 간질 및 비만을 포함한 다양한 생물활성 스펙트럼을 가지고 있습니다.
로미티와 그의 동료들은 여덟 개의 PPAP의 엔안티오머인 네모로소놀을 합성하여 개념 증명을 시연하였습니다. 이는 브라질 나무에서 유래한 화학물질로, 다른 연구자들이 항생제 활성을 가지고 있다고 입증하였습니다.
“20년 동안 우리는 네모로소놀이 항균성이라는 것을 알고 있었지만, 어떤 엔안티오머가 그 책임을 지고 있는 겁니까? 이는 하나인지 두 개 모두인지,”라고 로미티는 말했습니다. “한 버전이 이 성질을 가지고 있을 수 있지만, 다른 버전은 아닐 수 있습니다.”
로미티와 그의 동료들은 UT 사우스웨스턴 의료 센터의 하몬 치료 종양 연구 센터의 존 민나 박사가 제공한 폐암 및 유방암 세포주에 대해 네모로소놀 엔안티오머를 테스트했습니다.
“우리의 네모로소놀 엔안티오머는 암 세포주에 대해 상당히 괜찮은 효과를 보였습니다,”라고 로미티는 말했습니다. “이것은 매우 흥미로웠으며, 우리는 테스트할 수 있는 순수한 엔안티오머 샘플을 대량으로 이용할 수 있었다는 점에서만 발견될 수 있었습니다.”
로미티는 한 네모로소놀 엔안티오머가 특별히 항균성이며 다른 한 개는 항암성인지 확인하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 말했습니다.
연구 결과는 약물 발견 및 변환 의학에 여러 방식으로 영향을 미칠 수 있습니다. 확장 가능하고 더 효율적인 의약품 제조 과정에 대한 정보를 제공하는 것 외에도, 이러한 발견은 연구자들이 자연 제품의 유사체를 더 효율적으로 만드는 것을 가능하게 할 것입니다. 유사체는 자연 제품의 최적화된 버전으로, 인체에서 더 강력하거나 선택적으로 작용합니다.
“우리는 이 과정을 제약 친화적으로 개발했습니다,”라고 로미티는 말했습니다. “이것은 화학자와 생물학자가 우리가 만들 수 있는 400개의 새로운 약물 선도와 그 유사체를 연구하고, 그들의 생물학적 활성을 테스트하기 위한 새 도구입니다. 우리는 이전에 실험실에서 합성할 수 없었던 강력한 자연 제품에 접근할 수 있게 되었습니다.”
로미티는 다음 단계로 PPAPs 외에 다른 자연 제품 클래스의 합성에 새로운 반응을 적용할 계획이라고 말했습니다. 8월에는 미국 국립 보건원(NIH)의 일반 의학 과학 연구소로부터 초기 단계 연구자를 위한 1.95백만 달러의 5년 최대화 연구자 상을 받았습니다. 이 기금을 활용하여 이 분야에서의 작업을 계속할 예정입니다.
CPRIT 외에도, 이 연구는 PI로서의 펭 리우 대학교 교수와 보스턴 대학교의 아미르 호베이다 교수의 NIH(2R35GM130395, 2R35GM128779)로부터 지원을 받았습니다.
출처:
텍사스 대학교 댈러스 캠퍼스
저널 참조:
Ng, S., et al. (2024) Catalytic prenyl conjugate additions for synthesis of enantiomerically enriched PPAPs. Science. doi.org/10.1126/science.adr8612.
